東京工業大学 科学技術創成研究院 化学生命科学研究所 中村・布施研究室

研究紹介

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生体内微小環境で化学反応・生物応答を制御!!

私たちの研究室では、有機合成化学をベースに、新しいがん治療を目指した創薬研究、ケミカルバイオロジー研究分野における技術革新を目指した研究を展開します。特に、がん細胞の低酸素環境や局所環境下での核反応などの生体内微小環境に着目した研究や、タンパク質表面での局所環境下で選択的に機能するタンパク質分子修飾法の開発等に取り組んでいます。中村・布施研の研究は、金属触媒化学に立脚した新合成方法論開拓をはじめ、創薬科学、ケミカルバイオロジーといった境界領域の研究分野、さらに応用展開型研究として中性子捕捉療法に展開しており,それぞれの研究テーマは共通して有機合成化学によるものづくりから始まっています。

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中村・布施研の研究戦略

生物活性化合物や機能性分子をデザイン、有機合成し、得られた分子は自分たちの研究室で評価することによって、より優れた分子のデザインにフィードバックするといったスタイルで研究を展開しています。望みの化合物を有機合成するだけに留まらず、機能・活性評価の結果を有機化学的な視点によって考察する力を養うことで、有機合成を基盤とした革新的な研究技術・疾患治療戦略につながる研究を展開することを目指しています。

中村・布施研究室は2013年9月に新しく立ち上がった研究室です。研究室では、向上心さえあれば、分子のデザイン・合成から、評価、新規な活性・機能性分子の創製に至るまでの研究課題を個人で遂行できるような研究・教育環境があります。有機化学と生物学の境界領域で、世界に先駆けた研究を一緒に展開してみませんか。

低酸素誘導因子(HIF)の阻害剤開発

正常組織においては、発達した血管網によって十分な酸素、栄養が供給されている一方で、固形腫瘍組織内では、酸素・栄養が不足していることから、血管網形成のために低酸素誘導因子(HIF: hypoxia inducible factor)- 1αによる血管新生因子の産生が強く亢進されています。このような経路を介してがん細胞の増殖や浸潤・転移を促進することから、低酸素下で誘導されるHIF-1αをがん分子標的とした阻害剤の研究開発が最近注目されており、私たちの研究室ではこのHIF-1α転写活性の阻害剤開発を目指した創薬化学研究を行っています。具体的には私たちが見出したHIF-1α阻害活性を持つ化合物をリードに、有機合成化学による構造展開を行い、自らで合成した化合物の活性評価をタンパク質・細胞レベルで解析します。得られた構造活性相関の情報を化合物デザインにフィードバックし、より高い活性化合物の創製を目指しています。また、活性化合物の細胞内標的をケミカルバイオロジーによる研究手法によって明らかにし、化合物が細胞内でどのような、相互作用、生物応答を引き起こすのかを解明しようとしています。

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これまでにも、がんの増殖に深く関与するHIF-1αの阻害剤研究は広く行われており、数多くの阻害剤が開発されていますが、作用メカニズムが不明なものも多く、また、細胞内でHIF-1αの機能を制御するタンパク質相互作用の全貌は未だ明らかになっていません。

その中で、中村・布施研では、合成化合物の中で最強クラスの活性を示す化合物の創製、阻害剤作用機構の解明研究を進めています。現在までに世界的にもほとんど報告例のない、分子シャペロンHsp60の阻害剤や脱SUMO化酵素SENP1の阻害剤を見出し、これらのタンパク質のHIF-1α機能制御への関与を示すことにも成功しています。

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我々が開発したHIF-1α阻害剤
 

ホウ素中性子捕捉療法における次世代ホウ素ナノキャリアの開発

ホウ素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy; BNCT)とは人体には無害の低エネルギー熱中性子をホウ素薬剤により捕捉させ、熱中性子とホウ素10(10B)との反応により、一細胞内の微小環境でリチウムとα線を発生させてがん細胞を破壊する新しいがん治療法です。

低エネルギーの熱中性子はエネルギーの高い高速中性子とは異なり、人体には無害ですが、熱中性子と10Bとの反応は、リチウムとヘリウム原子核(α線)を生じ、これらのエネルギーは2.4MeVとおよそ1つの細胞を破壊するのに十分なエネルギーです(式1)。

10B + 1n → 7Li + 4He + 2.4 MeV  (1)
がん治療の理想的な方法とは、正常組織に重大な障害を与えることなく、がん細胞を殺すことであり、BNCTによって有効な治療効果を得るためにはホウ素薬剤をがん細胞選択的にデリバリーする必要があります。

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BNCTによるがん治療の概念
 

血管形成が未熟な腫瘍組織周辺はリポソームなどの微粒子が蓄積しやすいという効果(EPR効果)に基づき、腫瘍組織へのドラッグデリバリーシステムを活用しています。また、BNCTの臨床実用における大きな障害として、高濃度のホウ素薬剤をがん細胞に集積させる技術開発が挙げられます。そこで、私たちは高濃度の10Bをがん細胞に集積させるため、ホウ素含有リポソームを開発しています。

これまでに、マウスを用いた腫瘍モデルにおいては優れた治癒効果、延命効果を得ることに成功しています。その他にもアクティブターゲッティング法や、生体高分子のホウ素クラスター修飾に基づいた次世代ホウ素ナノキャリアの開発も行っています。

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 ホウ素リポソーム開発の戦略とBNCT抗腫瘍効果

連続的カップリング反応による化合物群迅速構築法の開発

分子構造を系統的に変えた化合物群の迅速合成と機能評価により高質な構造機能相関情報を取得でき、高活性・高機能性化合物の創製へつなげられます。私たちは下に示す太陽電池用増感剤、低分子p型有機半導体、βアミロイド・タウタンパク凝集抑制剤、蛍光発光分子について、パラジウム触媒によるカップリング反応等を駆使して合成ブロック(着色構造)を連続的に連結し、数十~数百化合物からなる化合物群の迅速構築を達成しています。また、その機能評価により構造機能相関を解明し、さらに望む機能を有する化合物の創出に成功しています。

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最近合成した機能性π共役化合物
 

特異な構造と強力な活性をもつ高度に官能基化された天然物は、創薬のシード化合物としても、ケミカルバイオロジー研究の化学プローブとしても重要です。しかし、これら天然物の合成では、多くの官能基の中から望む官能基を選択的に反応させねばならず、その合成は困難です。微小流路を反応場とするマイクロフロー反応を用いることで、1秒未満での反応時間の制御、厳密な温度制御が可能となり、光反応では光の減衰を抑えられます。私たちはこの特長をいかし、高度に官能基化された天然物を効率的に合成する手法の開発に取り組んでいます。現在までに、いくつかの天然物やその鍵構造を合成しました。活性型ビタミンD3の合成ではレーザーや添加剤不用の手法として世界最高収率を達成しました。また、マイクロフローアミド化反応ではわずか0.5秒でカルボン酸を活性化し、4.3秒でアミド化する手法を開発し、天然物の鍵構造合成を達成しました。

マイクロフロー合成

 

マイクロフロー合成法を駆使する天然物合成

ラジカル反応制御に立脚した局所的タンパク質分子修飾法の開発

私たちは短寿命のラジカル種をタンパク質分子修飾に応用する研究を展開しています。局所的な環境下においてラジカル反応を制御することで、タンパク質の混ざりの中から、目的のタンパク質を選択的にラベル化するという反応を開発しています。ケミカルバイオロジー研究分野における技術革新を狙った研究です。

タンパク質の分子修飾は生命科学の研究において有用な手法であるにもかかわらず、現在汎用されている手法はLys, Cysといった求核性アミノ酸残基を求電子的な試薬により反応させて化学修飾させるといった方法に限られ、求電子的な反応以外の方法で天然のアミノ酸残基と特異的に効率良く変換を起こす反応の開発は挑戦的な課題であります。そのような背景の中で私たちはこれまで、化学修飾が難しいとされているアミノ酸残基への新規化学修飾法を開発すべく、ラジカル反応の制御という新たな切り口で取り組んでいます。また、私たちはこの化学修飾法をケミカルバイオロジー研究における低分子化合物の標的タンパク質同定にも応用することを目的に研究を展開しています。

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Ru(bpy)3錯体を一電子酸化触媒として用いたTyr残基の化学修飾法
 

現在までに光触媒であるRu(bpy)3錯体を用いた一電子移動型の反応により、芳香族アミノ酸Tyrosine残基に対する修飾法開発に成功しています。N,N-dimethylamino-N’-acyl phenylenediamine構造がTyr残基と光触媒の活性化条件において効率的に縮合反応を起こすことを見出し、タンパク質のラベル化にも適用可能なチロシン残基の化学修飾法を開発しています。

また、一電子酸化触媒であるRu(bpy)3錯体にタンパク質親和性リガンドを共役させることで、この触媒はタンパク質の混在系においてもリガンドが標的とするタンパク質に選択的に結合し、その周辺でのみラジカル的なラベル化反応が触媒できることを明らかにしました。本研究の独創性の高い点は、タンパク質の混在系の中で任意のタンパク質上のアミノ酸残基にラジカル種を発生させ、制御できるといった点にあります。現在は、本技術によって得られたタンパク質のラジカル応答におけるの興味深い挙動を対象とした研究を開始しています。

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リガンド結合型Ru光触媒による標的タンパク質選択的ラベル化法

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